Lp(a) 是心血管疾病的原因嗎？基因研究說是，降 Lp(a) 的藥還沒證明能減少事件

Lp(a) 高的人，心血管比較容易出問題嗎？答案是會。而且不只是兩件事湊巧一起出現。Lp(a) 自己就會把動脈硬化心血管疾病的風險往上推。心臟出口那扇門變硬變窄的主動脈瓣鈣化狹窄，它也會推高。這個答案靠的是三條各走各的線索^[1][2][3]。一條是追蹤一大群人的觀察研究。一條是把整套基因從頭掃一遍的研究。還有一條，是叫「孟德爾隨機化」的基因研究方法。

不過，拼圖還少一塊。到現在，沒有任何一種降 Lp(a) 的藥跑完大型試驗^[1][6]。心肌梗塞、中風會不會因此變少，還沒有人證明過。

Lp(a) 是什麼？它的全名叫脂蛋白(a)，是血液裡一種揹著膽固醇的小顆粒。它有多少，超過九成是基因說了算^[2][3]。你吃什麼、怎麼生活，幾乎推不動它。標準值、多久驗一次、偏高怎麼辦，另有一篇整理。請看〈Lp(a) 脂蛋白 a 的 12 個重點〉。這一篇只回答一個問題：科學家憑什麼確定，傷血管的就是 Lp(a) 本人？

一起出現不等於是它造成的：Lp(a) 為什麼需要被證明

兩件事常常一起出現，不代表是其中一件害的。夏天冰淇淋賣得越好，溺水的人也越多。可是沒有人會怪冰淇淋。真正在背後推的是天氣熱。天一熱，買冰的人變多，下水游泳的人也變多。這種躲在後面、同時推動兩件事的原因，醫學上叫干擾因子。

Lp(a) 也逃不掉同樣的追問。Lp(a) 高的人，會不會身上也帶著別的毛病？像是壞膽固醇高、血壓高、身體一直在發炎。真是這樣的話，把血管弄壞的可能是那些毛病。Lp(a) 只是剛好站在旁邊，被一起抓到。

那要怎麼確定是誰幹的？最有力的做法是隨機分組試驗。科學家用抽籤把人分成兩組，一組把 Lp(a) 降下來，一組不動它。過幾年，看哪一組出事的人比較少。抽籤會讓兩組其他條件差不多。最後出現的差別，就只能算在 Lp(a) 頭上。

問題是，這種試驗一跑就是好多年。降 Lp(a) 的藥到今天，還沒有交出有效的成績單^[1][6]。所以科學家先改走另外兩條路，一步一步把答案逼出來。

觀察研究：Lp(a) 越高，出事的人越多，而且沒有安全門檻

第一條路看到的是：Lp(a) 越高，出事的人越多，而且找不到一條安全線。做法最直接。找一大群人抽血，量好 Lp(a)。然後跟著他們好幾年，看誰後來得了心血管疾病。

數字長什麼樣子？一篇整合分析把好幾個研究疊起來算，病人加總 29,069 位。先看 Lp(a) 到 50 mg/dL 以上的那群。每 1,000 人年，他們要碰上 80.0 件心血管事件。算進來的，是動脈硬化引起的那一類。Lp(a) 偏低的那群呢？55.3 件^[1]。

「人年」聽起來很陌生，其實就是人數乘上追蹤的年數。1,000 人年，大約是 1,000 個人各被追蹤一年。一邊 80 件，一邊 55 件，高的那一組多出大約 45%。

那有沒有一個數字，低於它就安全？研究裡找不到。Lp(a) 越高，風險就一路往上爬，中間看不到哪裡突然轉彎。

另一組數字切得更細。這是追蹤 11 年的資料。Lp(a) 每多大約 20 mg/dL，相對風險就多 11%^[1][2]。寫成統計語言是 RR 1.11，95% 信賴區間 1.10–1.12。信賴區間就是「真正的數字大概落在這一段」的範圍。這一段只從 1.10 到 1.12，窄得很，表示這個估計很穩。

「相對風險多 11%」要怎麼理解？假設一群人裡，本來每 100 人會有 10 人發病。多 11%，是變成大約 11 人。它是在原本的風險上再加一成多，不是憑空多出 11 個人。

會不會其實是壞膽固醇或血壓在作怪？研究者把壞膽固醇（LDL-C）、血壓、族裔都扣掉了^[1][2]。連發炎指標 CRP 也扣了。Lp(a) 和疾病的關聯還是在。「背後另有其人」這個說法，大半已經站不住。

可是觀察研究也就走到這裡。科學家只扣得掉自己想得到、又量得到的因素。沒想到的那些，它沒辦法處理。要跨過這道坎，得換一種連「沒想到的因素」都能擋掉的方法。

大自然在出生前就抽好籤：孟德爾隨機化怎麼證明因果

第二條路，是借用大自然已經抽好的籤：基因。

你身上的基因，一份來自爸爸，一份來自媽媽。拿到哪一個版本，在受精那一刻就隨機決定了。這支籤在你出生前就抽完。長大後吃什麼、抽不抽菸、有沒有運動，都改不了它^[1][2]。

把人照基因排成兩隊。左邊這隊，天生抽到「讓 Lp(a) 偏高」的版本。右邊這隊，抽到的是普通版本。抽籤不看你吃什麼、怎麼過日子，所以兩隊除了 Lp(a)，其他條件應該差不多。這等於大自然幫忙跑了一場抽籤分組的試驗，一跑就是一輩子。這個方法叫孟德爾隨機化。英文是 Mendelian randomization。名字取自最早研究遺傳規律的孟德爾。

為什麼 Lp(a) 特別適合這樣查？因為它有超過九成由基因決定，生活習慣幾乎推不動。基因抽到哪支籤，Lp(a) 就長年停在那個高度^[2][3]。雜音很少，訊號很乾淨。

身體裡負責製造 Lp(a) 的那段基因，叫 LPA。研究從兩個方向去看，結果都對得上：

• 有些常見的 LPA 變異，會讓 Lp(a) 一輩子偏高。在動脈硬化心血管疾病的病人裡，帶著這些變異的人特別多。
• 有些變異會讓 LPA 失去功能，Lp(a) 跟著變低。帶著這類變異的人，發病率比較低。

把同一個原因往上推，病就變多；往下拉，病就變少。兩頭都對得上，這就是因果關係該有的樣子^[1][2]。如果只是湊巧一起出現，不會這麼整齊。

在幾萬人的基因裡，一次又一次找到 Lp(a)

把幾萬人的基因翻出來查，Lp(a) 一次又一次被點名。

有一個經典的孟德爾隨機化研究，分析了超過 40,000 人。天生的 Lp(a) 每高出一倍，心肌梗塞的風險就多 22%。要注意，這裡的「一倍」講的是天生的差距。它不是你某一次抽血看到的數字。

還有一個研究，乾脆不先猜嫌犯。研究人員列出大約 2,100 個可能跟心臟病扯上關係的基因。然後把這些基因上約 49,000 個基因變異，一個一個拿來對。這些變異多半只是 DNA 上差了一個字母。醫學上叫單一核苷酸多型性，縮寫 SNP。這麼多嫌疑對象裡，和冠狀動脈心臟病關係最緊的是誰？就是 LPA 基因上的 SNP^[3]。

這很像拿四萬九千個人的指紋去比對。比得最準的那一枚，正好屬於觀察研究早就盯上的那一位。兩種完全不同的查法，抓到了同一個人。

心臟出口的那扇門：Lp(a) 與主動脈瓣鈣化狹窄

Lp(a) 惹的麻煩不只在血管。心臟出口的那扇門，它也會弄壞。

左心室每收縮一次，就把血往外推。血要先穿過一道門，才出得了心臟、流向全身。這道門叫主動脈瓣，跟著心跳一開一關。門板一旦卡了鈣，變硬、開不大，血就擠不出去。這種病叫主動脈瓣鈣化狹窄。

這條線索是怎麼找到的？2013 年，一個全基因體關聯研究（GWAS）有了新發現。LPA 基因區域的一個 SNP，跟主動脈瓣鈣化疾病連在一起。全基因體關聯研究，就是把整套基因從頭掃到尾。看哪個位置，常常跟著疾病一起出現。這個 SNP 每多帶一份，勝算比是 2.05。粗略來說，得病的機會變成大約兩倍。它跟瓣膜病的關聯，甚至比跟冠狀動脈疾病的還要強。

只有一個研究，會不會是偶然？後面又有兩個研究跑出同樣的結果。一個來自丹麥，用的是孟德爾隨機化。另一個是 EPIC-Norfolk 世代研究。走到今天，主動脈瓣狹窄已知的單基因風險因子，還是只有 LPA 這一個。單單一個基因，就足以明顯拉高這種病的風險。

那換一群背景不同的人，還看得到嗎？較新的一個研究叫百萬退伍軍人計畫。英文是 Million Veteran Program，收進了不同族裔的人。研究人員同樣做了全基因體關聯和孟德爾隨機化分析。Lp(a) 和主動脈瓣鈣化狹窄，還是綁在一起。勝算比 1.27，95% 信賴區間 1.23–1.32。把壞膽固醇扣掉之後，這個關聯照樣成立^[3][4]。

腿、肚子、腦、心臟：其他疾病也看到同一條線索

孟德爾隨機化研究還把天生偏高的 Lp(a)，連到更多地方的病^[2][5]：

• 周邊動脈疾病：腿上的動脈變窄。
• 腹主動脈瘤：肚子裡最粗的那條動脈，管壁往外鼓出來。
• 缺血性中風：腦部血管被塞住引起的中風。
• 心臟衰竭：心臟把血打出去的力氣不夠。
• 心血管死亡，以及任何原因造成的死亡。

同一個基因訊號，在這麼多種病身上都冒出來。所以 Lp(a) 管到的範圍，遠遠不只冠狀動脈這一條。

三條線索指向同一個答案：美國心臟學會怎麼下結論

三條路走到最後，停在同一個地方。觀察研究看到，Lp(a) 高的人出事比較多。基因掃描看到，幾萬個變異裡，跟心臟病最有關係的落在 LPA 基因上。孟德爾隨機化看到，天生抽到高籤的人，一輩子風險比較高^[1][2][3]。抽到低籤的，比較低。

偵探辦案也是這樣。一個證人的話，可能看走眼。三個彼此不認識的證人，從三個方向指認同一個人，可信度就高很多。科學上把這種做法叫三角驗證。

美國心臟學會（AHA）判斷證據已經夠了。2022 年，它發表了一份科學聲明。聲明把 Lp(a) 列為動脈硬化心血管疾病的風險因子。它用三個詞形容 Lp(a)：由基因決定、具因果性、而且常見^[2][3]。

最後一塊拼圖：把 Lp(a) 降下來，心肌梗塞會變少嗎？

這一題，目前還沒有答案。「Lp(a) 會害人」是一個問題。「把它降下來，病就會變少」是另一個問題。

前面都證明它是原因了，降下來不就會好嗎？不一定。基因研究看的是天生、一整輩子的差距。吃藥卻是到了某個年紀才開始降，而且只降幾年。這兩件事不能直接畫上等號。所以還是得靠隨機分組試驗，正面去測。

到今天，還沒有任何一種降 Lp(a) 的藥做完這種隨機試驗^[1][6]。也還沒有藥證明能讓動脈硬化心血管事件變少。

最早交出成績單的藥叫 pelacarsen。它的第三期試驗名字是 Lp(a)HORIZON。參加的人有兩個條件：Lp(a) 偏高，而且心血管已經出過問題。2026 年 9 月 4 日，藥廠公布頂線結果，主要目標沒過。藥有做到把 Lp(a) 拉低。心血管事件卻沒有比安慰劑組少。完整數據還沒發表^[6]，Lp(a) 更高那一群人的分析也還沒出來。

為什麼沒過？要等完整數據出來才判斷得了。這次的結果，只回答一個很窄的問題。這一種藥，用在這群已經生病的人身上，在這幾年裡有沒有用。「Lp(a) 是不是原因」，是基因研究在回答的另一題。

其他藥還在路上。olpasiran、lepodisiran 的大型試驗都還在跑。

那驗出 Lp(a) 偏高，你該怎麼看？它代表你手上多了一個風險數字^[2][3]。這個風險是真的，Lp(a) 也確實是原因。只是目前還沒有藥證明，把它降下來就能少出事^[1][6]。偏高時醫師怎麼評估整體風險，可以讀這篇〈Lp(a) 脂蛋白 a 的 12 個重點〉。你可以做的，是帶著這個數字去和你的醫師討論下一步。

結論：Lp(a) 會造成心血管疾病，降它能不能減少事件還沒有答案

• 三條彼此獨立的線索結果一致：觀察研究、全基因體關聯研究、孟德爾隨機化。它們都指向 Lp(a) 是原因，包括動脈硬化心血管疾病與主動脈瓣鈣化狹窄。美國心臟學會也把它定位為具因果性的風險因子。
• Lp(a) 的風險沒有安全門檻，越高越危險。每多大約 20 mg/dL，11 年的相對風險多 11%。扣掉壞膽固醇、血壓等因素後，這個關聯仍然成立。
• 還沒有任何降 Lp(a) 的藥證明能減少心血管事件。pelacarsen 的大型試驗沒有達成主要目標。olpasiran、lepodisiran 的試驗還在進行。

參考文獻

1. Lipoprotein(a). Mora S, Kronenberg F. JAMA. 2025;333(21):1918-1919. doi:10.1001/jama.2025.2373.
2. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease. Nordestgaard BG, Langsted A. Lancet (London, England). 2024;404(10459):1255-1264. doi:10.1016/S0140-6736(24)01308-4.
3. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2022;42(1):e48-e60. doi:10.1161/ATV.0000000000000147.
4. Multi-Ancestry Genome Wide Association Study of Aortic Stenosis Identifies Multiple Novel Loci in the Million Veteran Program. Small AM, Peloso GM, Linefsky J, et al. Circulation. 2023;147(12):942-955. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061451.
5. Mendelian randomization for cardiovascular diseases: principles and applications. Larsson SC, Butterworth AS, Burgess S. European Heart Journal. 2023;44(47):4913-4924. doi:10.1093/eurheartj/ehad736.
6. Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease (CVD). Novartis. Novartis Media Release. Basel; 2026 Sep 4.