HDL 有好幾種，而且方向相反：亞型檢測為什麼還進不了健檢報告

黃柏誠
  • HDL 不是單一顆粒，而是一個異質家族。用密度可以分成 HDL2 與 HDL3，用直徑可以分成從 7.2 到 12.9 奈米的五個亞型，換不同儀器則會分出 3 到 10 條帶。高解析度的技術顯示它其實是一條連續光譜，那些界線是方法畫出來的。
  • 按物理性質分類得到的臨床結果彼此矛盾。Northern Manhattan 與 Québec 支持 HDL2，次級預防的 TRIUMPH 與 IHCS 反而指向低 HDL3-C。糖尿病族群的顆粒數分析則發現小 HDL 有保護作用，非常大的 HDL 與較高風險有關。
  • 改以蛋白質定義的亞型解釋了這個矛盾。帶 apoC3 的 HDL 與較高風險有關，帶 apoE 或 apoC1 的與較低風險有關。每種亞型只占總 HDL 的 1% 到 12%，所以總 HDL-C 看不見它們。這套分類目前仍未成為標準檢測或治療目標。


60 秒看懂：HDL 是一整個家族，載的蛋白不同，方向可以相反


雙主持人對談：HDL 是一整個家族，為什麼亞型檢測還進不了健檢報告

抽血報告上有一格「HDL-C」，只寫一個數字。這個數字背後，是一大群長相不同的顆粒被加在一起。HDL 其實是一整個家族，成員五花八門。有的大、有的小，密度和電荷各不相同，身上揹的蛋白也不一樣。不同的成員跟心血管風險的關係，方向可以是相反的[1][2][3]。科學家拆它拆了三十幾年，結果一直兜不攏。到今天，還沒有任何一種 HDL 亞組分或亞型檢測，成為標準的臨床風險分層工具。它也還不是治療要瞄準的目標[1][3]。

假如你有一台能放大幾百萬倍的顯微鏡，對準血液裡的 HDL。鏡頭下是一堆小球，大的大、小的小。大球鬆鬆軟軟，小球擠得很緊實。每一顆的表面，還掛著不一樣的蛋白質。

科學家為什麼要花這麼多年去分它們？因為想找出，到底是哪一種在保護血管。真的分得出來，報告就能寫得更準，不必把全部混成一個數字。

這條路是一步一步走出來的。一開始用密度分，後來改用大小分。發現兩種分法的結果對不起來，最後才轉去看顆粒身上載了什麼蛋白。

用「浮不浮得起來」分：HDL2 與 HDL3

最早的分法是看密度，一分為二。做法是把血液放進超高速離心機裡猛轉。轉得夠快，輕重不同的顆粒就會停在不同的高度。油和水放久了會分層，道理一樣。

顆粒是輕是重，看它裡面脂質和蛋白質各占多少。脂質輕，蛋白質重。脂質多的顆粒浮在上面，蛋白質多的沉在下面。

離心機轉完，HDL 分出上下兩層[1]：

  • HDL2：比較大、密度比較低，大約 1.063 到 1.125 g/mL，身上脂質比較多。
  • HDL3：比較小、密度比較高，大約 1.125 到 1.21 g/mL，身上蛋白質比較多。

這兩個名字，到現在還常在論文裡看到。可是它們卡著一個問題。

中間那條界線，是人自己畫上去的。換一台機器、換一套方法，線就跟著跑。後來出現解析度更高的技術，把 HDL 看得更細。結果發現，它從小到大是平滑接下去的，像一條連續的光譜。並不是界線分明的兩池水[1]。

超高速離心管中 HDL2（較輕、脂質多、密度約 1.063–1.125 g/mL）浮在上層，HDL3（較重、蛋白質多、約 1.125–1.21 g/mL）沉在下層；旁邊一條由淺到深的連續光譜，中間的切分線以虛線標示為人為界線

一整桶冰淇淋，你當然可以切成「上半桶」和「下半桶」。切是切得出來，可是那條線，冰淇淋本來並沒有。

用「篩子」分：五種大小的 HDL

密度之後，科學家改量大小，這次分出了五個亞型。工具像一片篩子，是一塊膠體，孔洞一路從寬變窄。通上電，顆粒就往前跑。大顆的很快被卡住，小顆的能鑽得很深，於是各自停在不同的位置。這一招的正式名稱，叫非變性梯度膠體電泳。

照直徑排，從最小最緊的排到最大最鬆的，一共五個亞型[3][4]：

亞型 直徑
HDL3c 7.2–7.8 奈米
HDL3b 7.8–8.2 奈米
HDL3a 8.2–8.8 奈米
HDL2a 8.8–9.7 奈米
HDL2b 9.7–12.9 奈米

一奈米有多小？是一公尺的十億分之一。而且整個家族從最小排到最大，差距連兩倍都不到。

梯度膠體電泳中五個 HDL 亞型依直徑排列：HDL3c 7.2–7.8、HDL3b 7.8–8.2、HDL3a 8.2–8.8、HDL2a 8.8–9.7、HDL2b 9.7–12.9 奈米，最大的 HDL2b 以主色標示

五個裡面，最大的 HDL2b 留下過一項紀錄。研究人員拿頸動脈內中膜厚度，來看血管硬化的程度。結果在五個亞型裡，HDL2b 跟心血管風險的反向關係最強[3]。

頸動脈內中膜厚度要怎麼量？用超音波，把探頭放在脖子上，看頸部血管壁有多厚。不必抽血，也不必打顯影劑。血管壁越厚，通常代表動脈硬化越明顯。研究常拿它當替代指標。它看的是血管現在的樣子，說不出未來會不會發病。

到這裡，答案好像出來了：大顆的比較好。

換一台機器，分出來的數目就不一樣

同一管血，換一台機器去分，分出來的種類數就不一樣。電泳之外，還有核磁共振、離子遷移率、Lipoprint 電泳這幾種平台。有的分成 3 種，有的分成 5 種，最多可以切出 10 條帶。

不管切成幾條，研究者最後多半又把它們併回大、中、小三堆 HDL[5]。

分得出幾種，竟然要看用哪台機器。這透露了一件事：被切開的那些線，也許不是 HDL 天生就有的。它們可能只是儀器分辨得到的線。

同一管血送進四種平台（梯度電泳、核磁共振、離子遷移率、Lipoprint），分別分出 3、5、最多 10 條帶，最後都被重新歸成大、中、小三堆

這也帶來一個很實際的麻煩。不同研究用不同平台，量出來的「大 HDL」不一定是同一群顆粒。兩篇研究要擺在一起比，前提是兩邊講的是同一個東西。偏偏這個前提，常常不成立。

同一個亞型，不同研究給出相反的答案

那把這些亞型拿去對照真實的病人呢？研究給的答案，彼此打架。

Northern Manhattan Study 量的是頸動脈內中膜厚度。HDL2-C 越高的人，血管壁通常越薄；HDL3-C 就看不出這種關係。在糖尿病患者身上，這個關係特別明顯[6]。這一票投給「大的比較好」。

Québec Cardiovascular Study 找的是男性。研究人員一路追下去，記下誰得了缺血性心臟病。結果 HDL2 跟發病呈反向關係，而且達到統計顯著；HDL3 則沒有達到。大顆的似乎又贏一局。不過作者自己在文章裡提醒：這兩群的差別並不大。費工夫拆成亞型，比起只看總 HDL-C，也沒多告訴你多少事[7]。

TRIUMPH 與 IHCS 屬於次級預防世代。意思是，進來的人都已經得過心血管疾病。在這兩群人身上，劇情整個倒轉。能單獨預告誰會死亡、誰會心肌梗塞的，是低 HDL3-C。HDL2-C 不行，總 HDL-C 也不行[8]。這回輪到小顆的當主角。

第二型糖尿病的顆粒數分析換了個算法。它不量膽固醇，而是靠核磁共振，點名每種大小的 HDL 各有幾顆。點完發現，小顆的 HDL，對心血管疾病和死亡有保護作用。非常大的 HDL 顆粒，卻跟比較高的風險走在一起[9][10]。

四份答卷收齊，一對答案就傻眼了。一份押大顆，一份押小顆，還有一份說大過頭反而糟。

四組研究四種答案：一般族群的 Northern Manhattan 與 Québec 指向 HDL2 較好，已有心血管疾病的 TRIUMPH 與 IHCS 指向低 HDL3-C 風險較高，第二型糖尿病分析發現小 HDL 保護、非常大 HDL 風險較高

會不會是比的對象不同？確實不同。前兩個研究，找的是還沒生病的一般民眾，看血管壁厚不厚，或日後有沒有發病。TRIUMPH 和 IHCS 找的，則是心臟血管已經出過事的人。它們想知道的，是這些人往後會不會過世，或再發作一次心肌梗塞。最後那一份，受試者清一色是第二型糖尿病患者。

人不一樣、問題不一樣，答案本來就可能不一樣。那為什麼方向會相反？族群差異解釋不了這一點。大顆的 HDL 如果真的比較會保護血管，放到病人身上，它不該忽然失靈。

這種打架，本身就透露了答案的一部分。它顯示「只看物理性質來分類」這條路，碰到了極限。大小和密度，只是顆粒的外表。外表不一定決定它進了血管以後做什麼事。

全班同學可以照身高排得整整齊齊，可是身高排不出誰數學好。一直拿身高去猜數學成績，猜出來當然忽高忽低。

換一個問題：不要問它多大，問它載了誰

最近幾年，研究者乾脆換掉問題。量大小、量密度都放下，只問一件事：這顆 HDL 身上掛了哪些蛋白質[2][11]？

為什麼要看蛋白？每顆 HDL 都有一副撐住形狀的主要蛋白骨架。骨架之外，表面還會零星掛上幾種量少的蛋白，有載脂蛋白，也有其他種類。掛的東西不同，顆粒到了身體裡要幹的活，可能就完全不同。

這些按蛋白分出來的小隊，每一隊都很小。一隊最少占總 HDL 的 1%，最多也才 12%[2][11]。假如其中一隊專門搞破壞，放進總量裡也只是一小角。你看總 HDL-C，是看不到它的。

想像街上跑著一隊公車。舊方法拿捲尺量車身長度，新方法打開車門看乘客。同樣長的兩台車，一台下來的是救護人員，另一台下來的是拆屋工人。前者救人，後者拆房子。不過這個比方有一處不像：車上的人隨時能換，HDL 表面的蛋白組合，比較像出廠時就定好的配置。

兩顆一樣大的 HDL 顆粒，表面載著不同的蛋白質；每一種蛋白定義的亞型只占總 HDL 的 1% 到 12%，總 HDL-C 只看得到加總

帶哪一種蛋白，決定它站哪一邊

把蛋白定義的亞型一個一個拆開看，它們跟疾病的關係真的不一樣，有幾種甚至方向相反[2][11]：

  • 帶 apoC3 的 HDL：與較高的冠心病風險有關，也連結到第二型糖尿病與胰島素阻抗、缺血性中風，以及失智與類澱粉沉積。
  • 帶 apoE 或 apoC1 的 HDL：與較低的冠心病風險和較低的失智風險有關。
  • 帶補體 C3、α2-巨球蛋白、纖溶酶原或結合珠蛋白的 HDL：相對於不帶這些蛋白的 HDL，與較高的冠心病風險有關。

名字都叫 HDL，都被算進報告上那同一格數字，走的方向卻是反的。

蛋白定義的 HDL 亞型分兩邊：帶 apoC3（以及補體 C3、α2-巨球蛋白、纖溶酶原、結合珠蛋白）的與較高冠心病風險有關，apoC3 另連到糖尿病、缺血性中風、失智；帶 apoE 或 apoC1 的與較低冠心病與失智風險有關

帶 apoC3 的這一種，牽連的不只是心臟。糖尿病和胰島素阻抗、缺血性中風，都跟它扯得上關係。連失智和大腦裡的類澱粉沉積，也在名單上。同一種顆粒，同時站在好幾條疾病的路上。

帶 apoE 和 apoC1 的，方向剛好相反。它們同時跟比較低的冠心病風險，還有比較低的失智風險連在一起。

這個模型怎麼看整件事？HDL 整體對心血管是好是壞，要看有益和有害的亞型誰占上風。總 HDL-C 是高是低，並不是它看的重點[2][11]。

那這個模型的證據有多硬？它是從好幾個前瞻性世代研究整理出來的。也就是在一群人身上觀察到的關聯，還沒有在人身上用隨機分派驗證過。它說得通，為什麼照大小分類會互相矛盾。可是它自己，還沒走到「能拿來做臨床決定」那一步。

那我該去驗 HDL 亞型嗎

答案是：目前不用。醫師評估心血管風險時，沒有哪一種 HDL 亞組分或亞型檢測被列為標準工具。治療時，也沒有人把它當成要壓低或拉高的目標[1][3]。

為什麼不必？有兩層原因。第一層，還沒有大家都認可的切點。沒有人能告訴你，HDL2b 要到多少才算夠。第二層更根本。就算驗出來了，也沒有證據顯示，針對某個亞型去治療，結果會變好。

一項檢驗要變成常規，得先過兩關。第一關，要有穩定的參考範圍。第二關，要有證據顯示照著它做決定，病人會過得更好。HDL 亞型到現在，兩關都還沒過。

一項檢驗進入常規使用要過兩關：穩定的參考範圍、照著它決定能改善結果；HDL 亞型兩關都還沒過，總 HDL-C 看不出亞型差異

常規抽血驗的總 HDL-C，確實照不出上面這些生物上的差異[1][3]。這個數字的限制，就擺在那裡。

HDL-C 特別高，是不是就特別安全？這個數字高，只代表整個家族加起來的膽固醇多。好成員和壞成員各占多少，它說不出來。糖尿病族群的顆粒數分析甚至發現，非常大的 HDL 顆粒跟比較高的風險連在一起[9][10]。

知道這個限制以後，你該做的不是去找特殊檢驗。回頭顧好那些有證據、也有辦法處理的風險因子，比較實在。像是血壓、血糖、三酸甘油酯、抽菸、體重，還有家族史。要驗什麼、要不要治療，都交給醫師看過你整體的狀況再決定。

結論：HDL 的異質性是真的，但還沒有辦法拿來看報告

  • HDL 不是單一顆粒，而是一個異質家族。用密度可以分成 HDL2 與 HDL3，用直徑可以分成從 7.2 到 12.9 奈米的五個亞型，換不同儀器則會分出 3 到 10 條帶。高解析度的技術顯示它其實是一條連續光譜，那些界線是方法畫出來的[1][3][4][5]。
  • 按物理性質分類得到的臨床結果彼此矛盾。Northern Manhattan 與 Québec 支持 HDL2，次級預防的 TRIUMPH 與 IHCS 反而指向低 HDL3-C。糖尿病族群的顆粒數分析則發現小 HDL 有保護作用，非常大的 HDL 與較高風險有關[6][7][8][9][10]。
  • 改以蛋白質定義的亞型解釋了這個矛盾。帶 apoC3 的 HDL 與較高風險有關，帶 apoE 或 apoC1 的與較低風險有關。每種亞型只占總 HDL 的 1% 到 12%，所以總 HDL-C 看不見它們。這套分類目前仍未成為標準檢測或治療目標[1][2][3][11]。

參考文獻

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  2. Sacks FM, Furtado JD, Jensen MK. Protein-Based HDL Subspecies: Rationale and Association With Cardiovascular Disease, Diabetes, Stroke, and Dementia. Biochimica Et Biophysica Acta. Molecular and Cell Biology of Lipids. 2022;1867(9):159182. DOI: 10.1016/j.bbalip.2022.159182
  3. Sirtori CR, Corsini A, Ruscica M. The Role of High-Density Lipoprotein Cholesterol in 2022. Current Atherosclerosis Reports. 2022;24(5):365-377. DOI: 10.1007/s11883-022-01012-y
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  7. Lamarche B, Moorjani S, Cantin B, et al. Associations of HDL2 and HDL3 Subfractions With Ischemic Heart Disease in Men. Prospective Results From the Québec Cardiovascular Study. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997;17(6):1098-105. DOI: 10.1161/01.atv.17.6.1098
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  11. Sacks FM, Liang L, Furtado JD, et al. Protein-Defined Subspecies of HDLs (High-Density Lipoproteins) and Differential Risk of Coronary Heart Disease in 4 Prospective Studies. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2020;40(11):2714-2727. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314609

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